comtess - stalevo - parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom er en nevrodegenerativ lidelse (det vil si en sykdom forårsaket av gradvis tap av nerveceller), og symptomene er først og fremst bevegelsesvansker i form av parkinsonisme. Parkinsonisme er en samlebetegnelse for bevegelsesforstyrrelser der minst to av tre hovedsymptomene er til stede. Disse hovedsymptomene er tremor (skjelving), rigiditet (en spesiell form for økt muskeltonus, ofte med ”tannhjulspreg”) og akinesi/bradykinesi (manglende evne til å starte voluntære bevegelser, og at bevegelsene blir langsomme).

I tillegg til disse symptomene kan sykdommer som gir parkinsonisme, over tid også gi en rekke andre plager (balanseforstyrrelse, ortostatisk hypotensjon og andre autonome symptomer, søvnvansker, økt trettbarhet/fatigue, kognitiv reduksjon, smerter osv.). Parkinsonisme kan også skyldes bruk av medikamenter med dopaminblokkerende virkning (for eksempel antipsykotiske midler), men skyldes som regel sykdommer som fører til tap av nerveceller i basalgangliene.

Parkinsonisme er en klinisk diagnose, og det finnes ingen objektive tester som kan bekrefte eller avkrefte diagnosen. Idiopatisk Parkinsons sykdom er vanligste årsak til parkinsonisme og står for kanskje 80% av tilfellene. Sykdommen er oppkalt etter den engelske legen James Parkinson, som beskrev tilstanden i 1817. Prevalensen er ca. 160 pr. 100.000. I de fleste tilfeller er debutalder over 50 år, og forekomsten øker med økende alder. Debut i 20-30 års alder er svært sjelden.

Idiopatisk Parkinsons sykdom skyldes først og fremst tap av pigmenterte, dopaminproduserende nevroner i substantia nigra i mesencephalon. Disse cellene sender aksoner til internevroner i corpus striatum (nucleus caudatus og putamen), der de skiller ut dopamin som transmittersubstans. Celletapet fører derfor til en dopaminmangel og derav følgende redusert signaloverføring i corpus striatum. Resultatet er at aktiviteten i en rekke forskjellige nervebaner i basalgangliene som har betydning for voluntære bevegelser, blir endret. Dette fører igjen til de motoriske symptomer som er karakteristiske for Parkinsons sykdom. Sykdommen er kronisk og progredierende og gir et gradvis økende funksjonstap, men hastigheten på sykdomsutviklingen kan variere i betydelig grad.

Årsaken til at de dopaminproduserende cellene i substantia nigra dør, er ikke kjent i detalj. Det finnes dominant arvelige former for Parkinsons sykdom, men disse er svært sjeldne og kjennetegnes ved at pasientene har svært lav alder ved debut. Hos de aller fleste skyldes sykdommen således trolig en kombinasjon av mange faktorer. Arvelig disposisjon er ganske sikkert av betydning, men det er fortsatt usikkert om også andre faktorer som for eksempel endogene eller eksogene giftstoffer kan være involvert.

Hjernen synes å ha en stor reservekapasitet av dopaminproduserende nevroner i substantia nigra. Så mye som 70-80% av disse nervecellene er som regel gått tapt når symptomene på Parkinsons sykdom melder seg. Dette betyr trolig at sykdomsprosessen hos de fleste av pasientene har pågått i flere år før symptomdebut.

Selv om vi ikke vet hvorfor cellene i substantia nigra dør, vet vi en del om hvordan de dør. Det synes ganske klart at oksidativt stress er involvert i skademekanismen, men vi kan ikke si sikkert om oksidativt stress er årsaken til celletapet, eller om det utgjør sekundære forandringer. Når dopaminerge nevroner i substantia nigra går til grunne ved Parkinsons sykdom, dannes det spesielle eosinofile inklusjonslegemer i cytoplasma. Disse kalles Lewy-legemer. Påvisning av Lewy-legemer i substantia nigra hos en pasient som hadde parkinsonisme, regnes som en bekreftelse på diagnosen Parkinsons sykdom. Lewy-legemer kan også påvises hos noen få prosent gamle uten parkinsonisme, og ved såkalt diffus Lewy-legeme sykdom (LBD) kan Lewy-legemer påvises i mange områder i hjernen, inkludert hjernebarken.

Om trent 80% av pasientene med parkinsonisme har altså idiopatisk Parkinsons sykdom. De resterende 20% har sjeldnere nevrodegenerative lidelser som multisystematrofi (MSA), progressiv supranucleær parese (PSP), corticobasal ganglionær degenerasjon (CBD) og diffus Lewy-legeme sykdom (LBD). I begynnelsen kan det ofte være vanskelig å skille disse tilstandene fra Parkinsons sykdom.

Symptomatisk behandling har som regel bedre effekt ved Parkinsons sykdom enn ved andre former for parkinsonisme. Den symptomatiske behandlingen har som mål å gjenopprette dopaminerg aktivitet i corpus striatum. Siden dopamin ikke passerer blod-hjerne barrieren, må man bruke enten levodopa eller dopaminagonister.

Dopaminagonister virker direkte på postsynaptiske receptorer.(samt på presynaptiske receptorer - ikke vist i figuren)

Biotilgjengeligheten og dermed virketiden til levodopa kan økes ved tillegg av en COMT-hemmer som Comtess.

Comtess øker mengden av levodopa som når frem til hjernen

Nevroproteksjon er et ønskemål ved behandlingen av nevrodegenerative lidelser. I laboratorieforsøk virker en rekke stoffer nevroprotektive, men nevroproteksjon har vært langt vanskeligere å dokumentere i kliniske forsøk. Enkelte kliniske studier har gitt resultater som tyder på at selegilin (Eldepryl) har en viss nevroprotektiv effekt, mens andre studier ikke sikkert har kunnet vise dette. Uansett har selegilin en viss symptomatisk effekt gjennom å hemme enzymet MAO-B (som deltar i nedbrytningen av dopamin), slik at mer dopamin blir tilgjengelig i basalgangliene.

Eldepryl virker blant annet gjennom å hemme nedbrytningen av dopamin

En gruppe norske nevrologer, Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge, har publisert en behandlingsanbefaling der de tar for seg de forskjellige typer medikamenter som brukes mot Parkinsons sykdom og hvordan disse kan benyttes.

Symptomer på Parkinsons sykdom oppstår først når 70 - 80% av de dopaminproduserende nervecellene i den svarte substans har forsvunnet. Da er mangelen på dopamin i hjernen blitt så stor at de viljestyrte bevegelsene blir påvirket, og det oppstår karakteristiske symptomer som vi kaller parkinsonisme. Hovedsymptomene ved parkinsonisme er skjelving, problemer med å starte viljestyrte bevegelser/at bevegelsene blir langsomme, samt en spesiell form for muskelstivhet.

Ett av hovedsymptomene ved parkinsonisme er altså skjelving. På medisinsk fagspråk kalles skjelving for tremor. Ved Parkinsons sykdom er skjelvingen særlig til stede når armer og ben er i ro («hviletremor»). Ved andre hjernesykdommer kan skjelvingen vesentlig være til stede når man beveger armer og ben. Dette kan forekomme hos parkinsonpasienter også, men da som regel senere i sykdomsforløpet. Skjelvingen forverres ofte av stress.

Et annet hovedsymptom er vansker med å starte bevegelser, og at bevegelsene blir langsomme. Dette kalles henholdsvis akinesi (manglende bevegelse) og bradykinesi (langsomme bevegelser).

Det siste hovedsymptomet er en spesiell muskelstivhet som kalles rigiditet. Ved Parkinsons sykdom kjennes tydelig motstand mot passive bevegelser. Rigiditeten er ofte ujevn og hakkete (tannhjulsrigiditet). Som følge av akinesi/bradykinesi og/eller rigiditet får pasientene gjerne en fremoverlutende holdning, de går med korte, subbende skritt, og har liten medbevegelighet av armene under gange (armene svinger ikke normalt). Ansiktsuttrykket er ofte stivt med lite mimikk (maskeansikt), det forekommer sikling på grunn av sjelden svelging, og stemmen kan bli hes og svak.

Parkinsonisme
I tillegg til disse hovedsymptomene, kan mange parkinsonpasienter over tid også utvikle andre plager. Slike plager kan for eksempel være dårlig balanse, lavt blodtrykk (det ”svartner for øynene” når man reiser seg opp), søvnvansker, smerter, følelse av tretthet eller utmattelse, og depresjon.

Det finnes ingen røntgenundersøkelser eller andre tester som kan påvise Parkinsons sykdom. Diagnosen stilles derfor ut fra klinisk nevrologisk undersøkelse. Hvis minst to av de tre hovedsymptomene (hviletremor, akinesi/bradykinesi, rigiditet) er til stede, har pasienten «parkinsonisme». De fleste pasienter med parkinsonisme har Parkinsons sykdom, men noen (ca 20%) har andre typer hjernesykdommer, som i alle fall tidlig i sykdomsforløpet kan være vanskelig å skille fra «ekte» Parkinsons sykdom. Forekomsten av Parkinsons sykdom er omtrent 160 pr. 100.000 innbyggere.

Årsaken til Parkinsons sykdom er ikke kjent. Vi vet en del om hvordan hjernecellene i den svarte substans går til grunne, men vi vet ikke hvorfor dette skjer. Hos de aller fleste starter sykdommen etter 50-60 års alder, og forekomsten øker med økende alder. Sykdommen er kronisk og fører til økende invaliditet med årene, men med moderne behandling er ikke livslengden vesentlig forkortet sammenlignet med andre i samme aldersgruppe.

Sykdommen er normalt ikke arvelig, men skyldes sannsynligvis et samspill mellom mange forskjellige årsaksfaktorer, der også arvelig disposisjon kan spille en rolle. Det finnes også arvelige former for Parkinsons sykdom, men de har som regel en meget tidlig sykdomsstart (før 20-30 års alder).

Behandlingen av Parkinsons sykdom kan ha forskjellige mål. I dag er det vanligste målet å dempe symptomene på sykdommen (”symptomatisk behandling”), slik at pasientene skal kunne bevege seg mer ubesværet. Det andre målet ved behandlingen er å bremse utviklingen av sykdommen, hvis dette er mulig.

Siden symptomene ved Parkinsons sykdom skyldes mangel på signalstoffet dopamin i hjernen, er den vanligste formen for behandling å prøve å øke dopamin-signalene igjen. Dopamin kan ikke passere gjennom veggen av blodårene og inn i hjernen. Derfor har det ingen hensikt å tilføre dopamin i tablettform. I stedet kan man ta levodopa, et forstadium som omdannes til dopamin i hjernen.

Skisse av en synapse (kontaten mellom to nerveceller). Levodopa (L-dopa) omdannes til dopamin, som er signalstoff i synapsen

Dette medikamentet har god effekt, og ved hjelp av denne medisinen kan mange pasienter få tilbake en nesten normal bevegelighet. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, vil effekten av levodopa kunne avta, og hver dose har kortere varighet. Etter lang tids behandling får noen store svingninger i evnen til å bevege seg (”motoriske fluktuasjoner”), slik at de mange ganger om dagen kan svinge fra å være stive, ubevegelige og sykdomspregede til å være godt bevegelige (eller kanskje overbehandlet med rykkvise eller vridende ufrivillige bevegelser som tegn på for kraftig effekt av medikamentene).

Dystoni er krampe eller feilstilling ofte i en fot. Kommer vanligvis om natten og kan bla. skyldes for lavt medisininnhold.
Derfor kan det bli behov for å øke dosen av levodopa ved at man bruker flere doser levodopa hver dag, slik at svingningene blir minst mulige. En annen mulighet er å bruke medikamenter som øker den mengden av levodopa fra tablettene som kommer frem til hjernen, slik at det blir bedre effekt av hver tablett levodopa. Da får levodopa-tablettene også lengre virketid, slik at svingningene i behandlingseffekt blir mindre. Comtess er en COMT-hemmer som virker på denne måten.

Comtess øker mengden av levodopa som kommer frem til hjernen.

Det finnes også medikamenter (dopaminagonister) som ligner på dopamin og etterligner virkningen av dopamin i hjernen. Disse kan brukes alene eller sammen med andre medikamenter.

Et problem med behandling med levodopa eller dopaminagonister er imidlertid at noen pasienter kan få psykiske bivirkninger i form av livlige drømmer og mareritt, eller hallusinasjoner. I slike tilfeller kan det være nødvendig å redusere dosen av behandlingen, eller også å gi medisiner mot de psykiske bivirkningene.

Hvis man ikke klarer å kontrollere symptomene ved hjelp av medikamenter, kan nevrokirurgisk behandling være aktuell. Da opererer man en tynn stimuleringselektrode i hjernen, og denne forbindes med en elektrisk stimulator med batteri som plasseres under huden på brystet.

I tillegg til å behandle symptomene best mulig, er det ønskelig å kunne stoppe sykdomsutviklingen, eller i alle fall bremse sykdomsutviklingen. Dessverre har vi foreløpig ikke funnet noe middel til å stoppe sykdommen. Men i laboratorieforsøk er det flere midler som kan beskytte hjerneceller. Flere slike midler er forsøkt hos pasienter med Parkinsons sykdom, uten at resultatene er helt entydige. Selegilin (Eldepryl) er et slikt medikament som beskytter hjerneceller i laboratorieforsøk. Enkelte vitenskapelige undersøkelser kan tyde på at dette medikamentet også bremser sykdomsutviklingen litt hos pasienter med Parkinsons sykdom, mens andre undersøkelser har konkludert med at det ikke er noen sikker slik effekt. Uansett hemmer selegilin (Eldepryl) nedbrytningen av dopamin i hjernen, slik at mengden av dopamin øker. Det fører også til en viss bedring i symptomene.

Eldepryl virker blant annet gjennom å hemme nedbrytningen av dopamin

Staleve er en kominasjon av tre velkjente substanser som allerede er i bruk for behandling av Parkinsons sykdom: levodopa som har effekt mot parkinsonsymptomene samt karbidopa som minsker levodopas bivirkninger og entakapone som gjøre at levodopa virker mer effektivt.